Et s’il était possible de mieux réguler le cholestérol ?

Genavie x (TICE +PCSK9) = RHU Chopin !

Cette équation bien étrange résume la formule magique qui a conduit le professeur Bertrand Cariou, directeur de l’institut du thorax, à décrocher un financement Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU) pour le projet « Chopin », CHolesterol Personalized INnovation. Au terme d’un appel à projets national extrêmement compétitif, « Chopin » fait partie des 10 lauréats 2016 du programme Investissements d’avenir. Dès 2009, la Fondation Genavie a soutenu les projets TICE et PCSK9, convaincue qu’ils étaient stratégiques pour identifier de nouvelles voies thérapeutiques autour d’un facteur de risque cardiovasculaire majeur : le cholestérol. 

L’excès de cholest27b3d98fabd48e4b753384ce90a51e3826f41b3d_originalérol est un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires. Le cholestérol est transporté dans le sang sous la forme de 2 grandes classes de lipoprotéines. D’une part, le LDL cholestérol, dit « mauvais cholestérol » est pro-athérogène : il favorise l’installation de plaques graisseuses sur les parois des artères. D’autre part, le bon cholestérol appelé « HDL cholestérol » est anti-athérogène. Pour réduire le cholestérol, les statines sont les médicaments les plus efficaces et les plus largement utilisés. Toutefois, ils sont parfois mal tolérés, ou ne permettent pas toujours au patient d’atteindre son objectif thérapeutique, en particulier chez ceux à risque élevé. Il est donc nécessaire de développer des stratégies hypocholestérolémiantes complémentaires. A l’institut du thorax, elles sont développées au sein de l’équipe Investigations moléculaires des dyslipidémies dirigée par le Pr Bertrand Cariou.

La voie du TICE

Très originale car non hépatique, cette voie d’épuration du cholestérol est prometteuse et peu explorée à l’heure actuelle. Elle est nommée TICE pour “TransIntestinal Cholesterol Excretion”. Chez la souris, c’est même la voie primordiale d’excrétion de cholestérol plasmatique. Cette voie semblerait aussi exister chez l’homme, mais quelle est son importance par rapport à la voie biliaire classique ? C’est ce que souhaite élucider Cédric Le May, chargé de recherche. En identifiant les mécanismes, les molécules et les modulateurs impliqués dans le TICE, l’équipe pourrait offrir une alternative thérapeutique inédite pour lutter contre l’excès de cholestérol.

L’aide apportée Le soutien de Genavie a rendu possible l’émergence de cette nouvelle thématique au sein de l’institut du thorax en favorisant l’acquisition d’un nouveau matériel de mesure du TICE (2009), en cofinançant la thèse de sciences de Jean-Mathieu Berger (2010, 2011, 2013) et en participant à l’acquisition d’un nouvel équipement (2015) .

Résultats : Le fonctionnement du TICE est désormais mieux compris. Grâce au soutien de la Fondation Genavie, l’équipe a démontré que le bon et le mauvais cholestérol peuvent être évacués par le TICE. Elle a également identifié deux nouvelles protéines impliquées dans ce transport : le récepteur au LDL assure le captage intestinal du cholestérol sanguin et le transporteur ABCB1 contribue à hauteur de 20% à sa sortie de la cellule et à son excrétion dans la lumière intestinale.

PCSK9

En 2003, des analyses génétiques, impliquant notamment des patients ligériens, ont permis d’iden­tifier un acteur majeur de la régulation du métabo­lisme du cholestérol : PCSK9. En résumé : trop de PCSK9 induit un excès de cholestérol et peu de PCSK9 implique moins de cholestérol.

L’aide apportée Genavie a immédiatement perçu l’intérêt stratégique de l’étude de PCSK9, les soutiens se sont succédés : pour Philippe Costet en 2012, puis en 2013 et 2014 pour Karim Si-Tayeb.

Résultats : Depuis 2012, les travaux de recherche fonda­mentale et clinique bénéficient aux patients souffrant d’excès de LDL-cholestérol, notamment ceux suivis par nos équipes au CHU de Nantes. Grâce au développement d’anticorps monoclonaux dirigés contre PCSK9, un nouveau traitement permet de réduire jusqu’à 60% le taux de LDL-cholestérol, en association ou pas avec des statines. Il est autorisé aux Etats-Unis et en Europe depuis fin 2015. Cependant, un certain nombre de questions restent sans réponses. C’est pourquoi le Dr. Karim Si-Tayeb a développé une approche innovante au sein de l’équipe : l’utilisation des cellules souches pluripotentes induites (hiPS, pour human induced Pluripotent Stemcells) produites à partir des patients hyper et hypocholestérolémiques permet de reproduire la maladie au laboratoire pour étudier et comprendre les fonctions méconnues de PCSK9. A terme, l’objectif est aussi de tester de nouvelles molécules à usage thérapeutique. Cette nouvelle technique a fait l’objet d’un article dans Disease Models and Mechanisms en novembre 2015.

 

Grâce, entre autres, au soutien continu de la Fondation Genavie, la recherche de l’institut du thorax sur la régulation du cholestérol avance à grands pas. Annoncé comme lauréat de la 2e vague du Plan Investissements d’avenir le 27 juin 2016, le projet de Recherche Hospitalo-Universitaire (RHU) CHOlesterol Personalized INnovation « CHOPIN »  repose sur la coopération d’un consortium national de scientifiques et de cliniciens spécialistes des dyslipidémies et sur un partenariat public-privé : DHU 2020, Sanofi, Bio-Rad, HCS Pharma, Celenys, Univercell Biosolutions, Axelife, DHU DO-IT (Lyon), IHU ICAN (Paris), Unité Inserm 1188 DéTROI (La Réunion), Unité Inserm 1148 (Paris), Centre National de Génotypage (CNG), Nouvelle Société Francophone d’Athérosclérose (NSFA), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Ouest (Nantes), infrastructure nationale MétaboHUB.

Ce projet implique également les pôles de compétitivité Atlanpole Biothérapies et Medicen et a bénéficié du soutien de la région Pays de la Loire.

 

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